Covid-19 e test. Affidabilità dei risultati
Tutti sanno, ormai, cos’è un “test diagnostico”: un esame di una zona del corpo di un paziente, o di un suo campione biologico, per valutare se il soggetto è affetto o no da una certa malattia. Si denota come risposta “positiva” di un test quella che indica presenza della malattia; “negativa” quella che indica assenza.
Nel caso del Covid-19 sono ormai ben noti, anche al pubblico, almeno due test: quello “molecolare” e quello “antigenico”. Un ulteriore test “sierologico” è interessante, ma ha finalità non legate alla situazione attuale del singolo paziente perché dal siero si rileva la presenza di anticorpi relativi al virus e quindi si verifica se il soggetto è entrato in contatto con Covid-19 in precedenza. Un ulteriore test, semplicissimo, ma di cui non tratteremo, data la debolissima capacità selettiva ai fini Covid, è quello che consegue nella semplice rilevazione della temperatura corporea. Infatti questo è un sintomo legato a moltissimi stati morbosi, anche non infettivi come il mal di denti, mentre il Covid-19 nella maggior parte dei casi asintomatici non induce febbre. La temperatura corporea non è una caratteristica strettamente legata alla presenza di Covid-19.
E’ importante, specie in pandemia, il tempo di risposta, che è di pochi minuti per i test antigenici, ma è di parecchie ore per i test molecolari. Anche il costo è maggiore per il test molecolare rispetto al test antigenico.
L’aspetto fondamentale, comunque, è l’affidabilità di ciascun test, ovvero la sua capacità di segnalare correttamente la presenza o assenza della malattia nel paziente. Purtroppo nessun test dà assoluta certezza; diventa quindi indispensabile ragionare in termini di maggiore o minore probabilità di presenza o assenza della malattia, prima e dopo aver acquisito la risposta al test, anche in funzione del tipo e dell’importanza della decisione da prendere.
Ma l’affidabilità stessa presenta aspetti molteplici e non del tutto intuitivi. Anzitutto, un test che abbia alta probabilità di segnalare lo stato di “malato”, posto che la malattia sia effettivamente presente, potrebbe non averne altrettanta nel segnalare lo stato di “sano”, posto che la malattia sia assente; o viceversa.
E si definisce “sensibilità” di un test la frequenza percentuale con cui esso dà risposta positiva in caso di presenza della malattia; mentre si definisce “specificità” la frequenza percentuale con cui esso dà risposta negativa in caso di assenza della malattia. Un test con bassa sensibilità produce molti risultati “falsi negativi”; uno con bassa specificità produce molti risultati “falsi positivi”. Le sperimentazioni condotte, prima di utilizzare un test, consentono di valutare i valori della sensibilità e della specificità del test. Ma questi valori non sono ancora sufficienti per effettuare la diagnosi sulla presenza di malattia (salvo il caso, che non si verifica generalmente, di un test di precisione assoluta, ovvero con sensibilità e specificità entrambe pari al 100%).
Le vere domande operative sono infatti queste: 1. “Posto che il test ha dato esito positivo, qual è la probabilità che il soggetto sia realmente malato?” 2. Posto che il test ha dato esito negativo, qual è la probabilità che il soggetto sia realmente sano?”. Diversamente da quel che potrebbe apparire a prima vista, né la risposta alla prima domanda coincide con la sensibilità, né la risposta alla seconda con la specificità.
E dunque, per rispondere, si deve tener conto, oltre che della sensibilità e specificità del test, anche di altri elementi di conoscenza che danno luogo alla cosiddetta “probabilità a priori” di presenza della malattia nel soggetto prima di conoscere la risposta del test. Il primo e unico elemento è la percentuale della malattia nella popolazione a cui appartiene il paziente. Talvolta è possibile considerare anche ulteriori indizi che aggravano il rischio, per esempio la presenza di sintomi quali febbre, tosse, ecc. In termini pratici, per un paziente sintomatico, la probabilità a priori di malattia può essere considerata simile a quella di uno asintomatico, ma riferibile ad una popolazione maggiormente infetta. Oppure si può tener conto dei singoli sintomi se si conosce con che probabilità un infetto li presenta. Nel seguito, considereremo la probabilità a priori di cui il primo e principale elemento è la percentuale della malattia nella popolazione a cui appartiene il paziente.
Nel caso del Covid-19, il test molecolare risulta superiore a quello antigenico sia in ordine alla sensibilità (95% contro 70%), sia alla specificità (98% contro 95%); poiché entrambi i test hanno una specificità più alta della sensibilità entrambi sono più capaci di individuare correttamente i soggetti sani. (cfr. https://www.scienzainrete.it/articolo/test-nasofaringeo-antigenico-rapido-controllo-della-epidemia-come-e-quando-utilizzarlo) .
Purtroppo, il test molecolare è notevolmente più costoso e, soprattutto, meno veloce nella risposta. Questi motivi inducono, in pandemia, a usare ampiamente anche il meno affidabile test antigenico, che permette decisioni pressoché immediate, anche con qualche maggior rischio di errore, soprattutto rispetto ai risultati positivi.
Come accennato, per rispondere alle due domande, soggetto positivo o negativo rispetto alla malattia sulla base del risultato del test, occorre combinare, con regole matematiche dettate dal calcolo delle probabilità (la formula di Bayes), le informazioni sulla sensibilità e specificità con quelle sulla percentuale di malati nella popolazione di riferimento. Per quest’ultima, conosciuta con minore esattezza, è opportuno ipotizzare un minimo e un massimo e poi ragionare per diversi valori compresi nell’intervallo.
Separatamente per il test molecolare e quello antigenico, le tabelle successive danno conto dei risultati dei calcoli che combinano tutte le informazioni, per un paziente asintomatico proveniente da una popolazione dove la reale diffusione della malattia sia compresa fra l’1% e il 10% (già piuttosto elevata). Le ultime righe corrispondono poi a percentuali anche nettamente più alte, ipotizzabili per situazioni di grave o eccezionale pericolosità (abitanti di zone fortemente infette, soggetti appartenenti a famiglie o comunità, dove si sono registrati uno o più casi, ecc.).
Sia per il test molecolare, sia per quello antigenico, una progressiva maggior diffusione dei soggetti malati nella popolazione rende sempre più affidabile l’individuazione dei malati e sempre meno affidabile quella dei sani, qualunque test si utilizzi. Per esempio, se la malattia è presente nell’1% della popolazione, un esito positivo del test, in entrambi i casi, comporta ancora livelli piuttosto bassi di probabilità di malattia nel soggetto: 32,4% per il test molecolare. Ovvero la formula di Bayes ci dice che più di due terzi dei casi di test positivo sono soggetti sani che il test non ha individuato correttamente come tali (i cosiddetti “falsi positivi”, che solo un test con specificità del 100% eviterebbe). La conferma viene da un esempio elementare. Supponiamo che in una popolazione di 100 soggetti ci sia un solo malato e che a tutti siano sottoposti a test molecolare. Possiamo attenderci che il soggetto malato sia identificato, data la sensibilità del 95%, ma risultino anche positivi al test 2 sani, specificità 98%, quindi dei positivi al test uno è malato (vero positivo) e due sono sani (falsi positivi).
Per il test antigenico, con diffusione della malattia all’1%, dopo risposta positiva al test la probabilità di malattia è appena del 12,4%, con una incidenza dei falsi positivi di più dell’80%.
A bassi livelli di diffusione della malattia rispetto ai sani la specificità del test è più importante della sensibilità, ad alti livelli è più importante la sensibilità.
Le cose cambiano decisamente se la diffusione nella popolazione è ipotizzata al 10% (già notevolmente alta). In caso di test positivo, ora la probabilità che il soggetto sia veramente malato è dell’84,1% per il test molecolare e del 60,9% per l’antigenico, con incidenze dei falsi positivi divenute inferiori rispettivamente al 16% e al 40%.
Data l’alta specificità di entrambi i test e l’alta frequenza di sani nella popolazione, quand’anche la diffusione della malattia sia del 10%, la capacità di individuare correttamente i sani rimane assai buona con entrambi i test (ben il 99,4% dei negativi al test per il molecolare sono negativi rispetto al Covid-19, e il 96,6% per l’antigenico).
Per valori di diffusione ipotizzati oltre il 10%, tutte le considerazioni precedenti si rafforzano ulteriormente, senza peraltro che si possa mai arrivare alla “certezza”. Come si vede, alla (straordinaria) percentuale di diffusione del 50%, la capacità di individuazione dei malati arriva al 97,9% per il test molecolare e al 93,3% per il test antigenico. Invece, la capacità di individuazione dei sani scende rispettivamente al 95,1% e al 76,0% (ancora discreta, soprattutto per il test molecolare).
Quindi, decisioni che richiedano essenzialmente individuazione di sani (per esempio, per ammetterli in una regione, o in un ambiente chiuso, ecc.) possono essere prese con relativa tranquillità anche con la sola risposta negativa al test antigenico; a meno che altri motivi non consiglino maggior precauzione.
Per le decisioni più impegnative (trattamento medico, confinamento del soggetto o dei contatti, ecc.) è opportuna una maggior certezza di individuazione dei malati, quindi è tendenzialmente preferibile affidarsi alla risposta di un test molecolare, come è prassi applicare ai soggetti che sono risultati positivi a un test antigenico.
Dopo il primo anno di pandemia, tale frequenza si può ipotizzare per l’Italia mediamente non superiore a circa il 5% (circa 3.000.000 il totale dei soggetti positivi nel primo anno di pandemia, secondo le registrazioni ufficiali).
Per evidenziare le differenze al variare della frequenza, si riportano i risultati relativi ai valori da 1% a 10% con passo di 1%, seguiti da alcuni valori anche molto più elevati, a titolo illustrativo.
| Test molecolare, più preciso | Test antigenico, più veloce | |||
| Sensibilità: | 95% | Sensibilità: | 70% | |
| Specificità: | 98% | Specificità: | 95% | |
| Frequenza di malati nella popolazione al momento di effettuazione del test | Probabilità di MALAT0 se il test è positivo | Probabilità di SANO se il test è negativo | Probabilità di MALAT0 se il test è positivo | Probabilità di SANO se il test è negativo |
| 1% | 32,4% | 99,9% | 12,4% | 99,7% |
| 2% | 49,2% | 99,9% | 22,2% | 99,4% |
| 3% | 59,5% | 99,8% | 30,2% | 99,0% |
| 4% | 66,4% | 99,8% | 36,8% | 98,7% |
| 5% | 71,4% | 99,7% | 42,4% | 98,4% |
| 6% | 75,2% | 99,7% | 47,2% | 98,0% |
| 7% | 78,1% | 99,6% | 51,3% | 97,7% |
| 8% | 80,5% | 99,6% | 54,9% | 97,3% |
| 9% | 82,4% | 99,5% | 58,1% | 97,0% |
| 10% | 84,1% | 99,4% | 60,9% | 96,6% |
| 12% | 86,6% | 99,3% | 65,6% | 95,9% |
| 15% | 89,3% | 99,1% | 71,2% | 94,7% |
| 20% | 92,2% | 98,7% | 77,8% | 92,7% |
| 25% | 94,1% | 98,3% | 82,4% | 90,5% |
| 30% | 95,3% | 97,9% | 85,7% | 88,1% |
| 40% | 96,9% | 96,7% | 90,3% | 82,6% |
| 50% | 97,9% | 95,1% | 93,3% | 76,0% |
Come si vede il risultato di negatività del test assicura con alta probabilità l’assenza di malattia, mentre non altrettanto accade in caso di risposta positiva, soprattutto alle basse frequenze di malattia nella popolazione, e soprattutto nel caso del test antigenico, che crea molti falsi positivi per malattia.
Naturalmente, in tutti casi ove sia possibile, è importante la ripetizione indipendente del test, sia antigenico sia molecolare per i soggetti con test positivo. In termini probabilistici questo “raddoppio” di informazione sperimentale produce un rafforzamento, calcolabile anch’esso.
Nella seconda tabella si riportano, per i due test, i risultati dei calcoli al variare della frequenza di malati nella popolazione, mantenendo costanti valori di sensibilità e specificità, sia ripetendo due volte lo stesso test che effettuando successivamente il test molecolare per coloro che hanno mostrato positività al test antigenico.
| Test molecolare, sensibilità 95% | Test antigenico, sensibilità 70% | Prima test antigenico e poi test molecolare | |
| Frequenza di malati nella popolazione al momento di effettuazione del test | Probabilità di paziente MALAT0 se il test è positivo due volte | Probabilità di paziente MALAT0 se il test è positivo due volte | Probabilità di paziente MALATO se i test risultano entrambi positivi |
| 1% | 95,8% | 66,4% | 87,0% |
| 2% | 97,9% | 80,0% | 93,1% |
| 3% | 98,6% | 85,8% | 95,4% |
| 4% | 98,9% | 89,1% | 96,5% |
| 5% | 99,2% | 91,2% | 97,2% |
| 6% | 99,3% | 92,6% | 97,7% |
| 7% | 99,4% | 93,7% | 98,0% |
| 8% | 99,5% | 94,5% | 98,3% |
| 9% | 99,6% | 95,1% | 98,5% |
| 10% | 99,6% | 95,6% | 98,7% |
| 12% | 99,7% | 96,4% | 98,9% |
| 15% | 99,7% | 97,2% | 99,2% |
| 20% | 99,8% | 98,0% | 99,4% |
| 25% | 99,9% | 98,5% | 99,6% |
| 30% | 99,9% | 98,8% | 99,7% |
| 40% | 99,9% | 99,2% | 99,8% |
| 50% | 100,0% | 99,5% | 99,8% |
Se, ripetendo lo stesso test, si ottenessero risultati opposti, i calcoli riprodurrebbero sistematicamente la frequenza ipotizzata nella popolazione, ovvero i due risultati contrari si eliderebbero.
Autori
Carla Rossi è Presidente del Centro di Studi Statistici e Sociali (Ce3S), già Professore all’Università di Roma Tor Vergata.
Fabrizio Fabi è statistico
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